Die Beurteilung des Therapieerfolges sollte nicht früher als nach acht bis zwölf Wochen unternommen werden. Häufig lässt sich auch unter der höchsten verträglichen Dosierung nur eine Reduktion und nicht ein völliges Sistieren der Zwänge erreichen. Bei Patienten ohne ausreichendes therapeutisches Ansprechen hat sich der Wechsel auf das trizyklische Antidepressivum Clomipramin bewährt. Aufgrund der schlechteren Verträglichkeit gegenüber den SSRIs wird jedoch eine Therapie mit Trizyklika nur als zweite Wahl empfohlen.

Bei Therapieresistenz besteht die Möglichkeit der Augmentation der antidepressiven Therapie mit atypischen Antipsychotika (etwa Risperidon), nicht jedoch mit typischen Neuroleptika. Ein solches Vorgehen empfiehlt sich vor allem bei Komorbidität mit einer Tic-Störung oder bei psychotischen Symptomen (dann manchmal als schizoobsessive Erkrankung bezeichnet). Allerdings gibt es für eine antipsychotische Therapie lediglich Evidenz aus offenen Studien oder Fallserien. In der wissenschaftlichen Literatur gibt es weiters kasuistische Belege für die Wirksamkeit von Clonidin (sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Clomipramin) und des Benzodiazepins Clonazepam.

Psychotherapie

Klassische verhaltenstherapeutische Techniken wie Exposition mit Reaktionsverhinderung (gedankliche Vorstellung des unangenehmen Stimulus, systematische Desensibilisierung, Flooding) können bei Patienten, die hauptsächlich unter Zwangshandlungen leiden, zur Anwendung gebracht werden. 

Lerntheoretische und kognitive Modelle der Entstehung von Zwangsstörungen sind von großer therapeutischer Bedeutung: Es wird angenommen, dass durch die Bindung eines ursprünglich neutralen Gedankens an einen angstbesetzten Stimulus dieser Gedanke selbst eine angstbesetzte Komponente erhält. Zwangshandlungen sind durch Implementierung des „magischen Denkens“ („Wenn ich eine Handlung durchführe, dann hat das Auswirkungen auf einen anderen Bereich“) ein Versuch der Angstbewältigung. Sie treten damit an die Stelle der Angst, und bei ihrer Unterlassung kommt es zu einem Wiederauftreten von innerer Spannung.

Gedankenstopp-Techniken hingegen sind eine wirksame Möglichkeit zur Kontrolle von Zwangsgedanken. Kognitiv-behaviorale Therapie führt bei etwa 60 bis 70% der Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der Zwangssymptomatik.

Für eine schwer ausgeprägte Zwangssymptomatik gilt eine kombinierte Therapie von Medikamenten und Kognitiver Verhaltenstherapie als Standard; ggf. zunächst auch alleinige medikamentöse Therapie und kognitive Verhaltenstherapie dann, wenn durch die Medikamente eine gewisse Besserung eingetreten ist.